Temná stránka nového lieku proti rakovine

Jednou z veľkých vízií medicíny je nechať rakovinu eliminovať iba vlastným imunitným systémom tela bez liečby nádoru. Inhibícia kontrolného bodu zaberá presne túto víziu. Uvoľňuje imunitný systém a podnecuje špeciálnu triedu imunitných buniek k útoku na nádor, takzvané T lymfocyty alebo T bunky. Takáto terapia nefunguje u každého pacienta, ale ak bude fungovať, šanca na dlhodobú regresiu nádoru je dobrá, dokonca aj u tých, u ktorých sa potvrdila krátka dĺžka života iba u lekárov. Mnoho odborníkov je presvedčených, že inhibícia kontrolných bodov sa popri chirurgickom zákroku, chemoterapii a ožarovaní čoskoro stane štvrtým pilierom liečby rakoviny.

Čím viac pacientov je liečených touto novou terapiou, tým zreteľnejšie sa stávajú nevýhody. Uvoľnenie imunitného systému má zjavne svoju cenu. Vlastná obrana tela nie je namierená iba proti nádoru, ale aj proti zdravým tkanivám, orgánom a žľazám tela. Medzi najčastejšie vedľajšie účinky patrí horúčka, vyrážky, svrbenie, zápaly čriev, pečene, obličiek, pľúc, hypofýzy, štítnej žľazy a nadobličiek.

Dajú sa očakávať ďalšie vedľajšie účinky

Väčšina vedľajších účinkov sa považuje za prijateľnú vzhľadom na závažnosť rakoviny, známe však sú aj dramatické autoimunitné reakcie. Americká výskumná skupina nedávno uviedla v „New England Journal of Medicine“ dva prípady smrteľných srdcových ochorení, takzvanú myokarditídu.

Srdcia boli pozitívne odmietnuté uvoľnenými T bunkami - rovnako ako keby boli darcovskými orgánmi. Bolo tiež zaznamenaných niekoľko prípadov náhleho nástupu cukrovky typu 1, pri ktorých uvoľnené T bunky zničili bunky produkujúce inzulín v pankrease („Diabetes Care“). Pretože inhibícia kontrolného bodu je novým princípom terapie, je potrebné očakávať objavenie ďalších zriedkavých vedľajších účinkov.

Možný vedľajší účinok sú poruchy tvorby krvi

Inštitút Paula Ehrlicha v Langene pri Frankfurte a Federálny inštitút pre lieky a lekárske prístroje v Bonne nedávno zverejnili podozrenie na vedľajšie účinky hlásené v Nemecku v spoločne vydanom bulletine o bezpečnosti liekov. Inštitút Paula Ehrlicha dostal do októbra minulého roku 956 individuálnych hlásení o inhibícii kontrolných bodov. V podstate sa zhodujú s už známymi vedľajšími účinkami.

Ústavu v Langene bolo hlásených tiež deväť prípadov myokarditídy. Štyri skončili smrteľne. Medzi nemeckými spontánnymi správami bolo tiež desať hlásení o závažnom znížení počtu všetkých krviniek alebo iba granulocytov. Tieto príznaky ešte neboli spojené s inhibíciou kontrolného bodu. Môžu to byť predtým neznáme vedľajšie účinky. Úrady však pripúšťajú, že sú možné aj iné príčiny týchto krvných porúch.

Mnoho individuálnych pokusov o vyliečenie

V Nemecku boli zatiaľ schválené tri inhibítory kontrolných bodov proti štyrom rakovinám. Schválenie sa vzťahuje iba na pokročilé štádiá týchto druhov rakoviny. Lieči rakovinu čiernej kože, malobunkový karcinóm pľúc, karcinóm obličiek a Hodgkinov lymfóm. Pretože terapia funguje u mnohých pacientov celkom dobre, čoraz viac pacientov s rakovinou sa v rámci individuálnych pokusov o vyliečenie lieči mimo vyššie spomenutých schválení. Niektoré z podozrivých prípadov hlásených Inštitútu Paula Ehrlicha sa týkajú tohto takzvaného použitia mimo označenia.

Inhibítory kontrolných bodov schválené v Nemecku spadajú do dvoch kategórií. Ipilimumab je inhibítor CTLA-4, nivolumab aj pembrolizumab sú obidva inhibítory PD-1. Aký je však rozdiel medzi týmito dvoma kategóriami? T-lymfocyty neponáhľajú do imunitnej odpovede. Keď uvidia cudzí antigén, dostanú druhý signál, ktorý potvrdí potrebu reagovať. Tretím signálom proces opäť škrtia, takže sa končí každá imunitná reakcia.

Imunitné bunky útočia na nádor

Proteín, ktorý znižuje aktivitu T-buniek, sa nazýva CTLA-4. Ipilimumab je terapeutická protilátka proti CTLA-4. Zabraňuje ďalšiemu spomaleniu imunitnej reakcie. Imunitné bunky zostávajú v závode dlhšie a útočia na nádor. Bunky tela sa chránia pred kolaterálnym poškodením pomocou proteínov PD-1 a PDL-1.

Keď sa tieto dva proteíny zrazia, T bunky tiež zabrzdia. Rakovinové bunky používajú tento princíp pre svoju imunitnú toleranciu. Únikom z imunitného systému unikajú akumuláciou PDL-1 na ich povrchu, ktorý potom rozpozná PD-1 na T lymfocytoch. To spomaľuje imunitný systém. Terapeutické protilátky nivolumab a pembrolizumab tomu bránia väzbou na PD-1.

Kombinácie sú nebezpečnejšie, ale aj lepšie fungujú

Pretože schválené inhibítory kontrolných bodov majú rôzne mechanizmy účinku, môžu sa podávať jednotlivo alebo v kombinácii. Kombinácia funguje lepšie ako individuálna terapia, má však aj viac vedľajších účinkov. V štúdii fázy 3 s 945 zatiaľ neliečenými pacientmi s melanómom sa u 55 percent účastníkov kombinácie ipilimumabu a nivolumabu vyskytli závažné až život ohrozujúce vedľajšie účinky, 36 percent pacientov muselo kvôli tomu prerušiť kombinovanú liečbu.

U 16 percent liečených sa vyvinuli závažné až život ohrozujúce vedľajšie účinky nivolumabu a 27 percent liečených ipilimumabom, uvádza medzinárodná výskumná skupina v New England Journal of Medicine. Riziko život ohrozujúcich srdcových chorôb je tiež väčšie pri kombinácii ako pri jednotlivých účinných látkach.

Berte aj menšie príznaky vážne

Je tiež pozoruhodné, že autoimunitné reakcie môžu nastať rýchlo alebo až po týždňoch a mesiacoch. Je tiež zrejmé, že niektoré reakcie sa spočiatku zdajú byť neškodné, ale potom sa rýchlo stupňujú. Mnoho lekárov preto žiada, aby boli pacienti počas inhibície kontrolných bodov sledovaní dôkladnejšie ako pri iných terapiách rakoviny a aby sa aj údajné menšie príznaky brali vážne. Lekári budú vedieť naisto len za pár rokov, ako celé spektrum vedľajších účinkov v skutočnosti vyzerá s inhibíciou kontrolného bodu.