Farmaceutická kritika

Systémová vaskulitída

Prehľad

Systémové vaskulitídy sú väčšinou Autoimunitné choroby, pri ktorých zápalové zmeny v stene krvných ciev môžu viesť k stenózam, trombotickým uzáverom, aneuryzmám, disekciám a prasknutiam. V závislosti od typu, veľkosti a umiestnenia postihnutých ciev existuje široké spektrum od neškodných, samoobmedzených až po fulminantné, život ohrozujúce formy.

úvod

The primárna systémová vaskulitída sú klasifikované primárne na základe anatomicko-patologických znakov a po druhé na základe imunologických javov, pozri tabuľku 1. (1) Arterioly, kapiláry, venuly a glomeruly sa považujú za malé cievy.

Sekundárna vaskulitída sú pozorované pri autoimunitných ochoreniach (lupus erythematosus, reumatoidná artritída, Goodpastureov syndróm, zápalové ochorenia čriev, sarkoidy), pri infekčných ochoreniach (HIV infekcia, vírusová hepatitída, syfilis, tuberkulóza, aspergilóza, askariáza) a pri nádoroch (lymfóm), myeloprolomatívnych ochoreniach . Jednotlivé prípady Churgovho-Straussovho syndrómu sa vyskytli u antagonistov leukotriénových receptorov - napr. Zafirlukast (Accolate®), pravdepodobne v súvislosti s rýchlym znížením dávky steroidov. Inak sú vaskulitídy súvisiace s drogami takmer vždy obmedzené na pokožku.

Nasledujúce vysvetlenia sú obmedzené na najdôležitejšie formy systémovej vaskulitídy.

Diagnostické základy

Je potrebné odpovedať na tieto otázky: Je to a primárny Vaskulitída alebo iný stav, ktorý spôsobuje alebo napodobňuje vaskulitídu? Je ohrozený životne dôležitý orgán? Aká je to forma vaskulitídy?

Osobitná pozornosť sa musí venovať obličkám, dýchacím cestám, srdcu, gastrointestinálnemu traktu, nervovému systému, očiam, pokožke a pohybovému aparátu. Dôkaz anti-neutrofilné cytoplazmatické protilátky proti proteináze 3 (cANCA) alebo proti myeloperoxidáze (pANCA) často poskytuje cenné ďalšie informácie. Na vylúčenie sekundárnej vaskulitídy sú potrebné ďalšie sérologické testy. U dospelých sa zvyčajne hľadá histologická diagnóza. Avšak aj cielené biopsie z patologicky zmenených orgánov sa môžu stať falošne negatívnymi, pretože zápalové vaskulárne zmeny sa vyskytujú väčšinou fokálne alebo segmentálne.

Aktivita choroby je najlepšie viditeľná z klinické príznaky, the morfologické zmeny a Porucha sa hodnotia postihnuté orgány. Rozlišovanie ataku vaskulitídy od infekcie spôsobenej imunosupresívnou liečbou je obzvlášť problematické, ak nie je možné mikrobiologicky zistiť žiadny patogén.

Arteritída obrovských buniek a arteritída Takayasu

S výskytom okolo 18/100 000 Arteritída obrovských buniek zďaleka najbežnejšia systémová vaskulitída. Postihuje hlavne starších ľudí a je často spájaný s polymyalgiou reumatica. Ak sú splnené aspoň 3 z 5 kritérií - ochorenie staršie ako 50 rokov, nové bolesti hlavy, abnormálna palpácia spánkových tepien, BSR najmenej 50 mm/hod., Charakteristické histologické zmeny v spánkových tepnách -, diagnóza arteritída obrovských buniek je prakticky istá. Najobávanejšou, aj keď zriedkavou komplikáciou arteritídy obrovských buniek je akútna, nezvratná strata zraku. Maximálne v 10% prípadov je postihnutý mozog, končatiny, pľúca, črevné alebo koronárne tepny. Riziko vzniku aneuryzmy hrudnej alebo brušnej aorty sa významne zvyšuje. (2)

Ak existuje vysoké klinické podozrenie, liečby začať čo najskôr. Biopsia temporálnych artérií je stále významná aj po niekoľkých dňoch liečby steroidmi. (3) Prednizolón (alebo prednizón) v počiatočnej dávke 50 mg/deň počas 2 až 4 týždňov, po ktorých nasleduje fáza znižovania dávky rôznej dĺžky a nakoniec najnižšia možná dávka udržiavacej liečby. (2) Účinnosť liečby sa dá spoľahlivejšie merať klinickými príznakmi ako BSR alebo zmerajte C-reaktívny proteín. Po 2 rokoch liečby sa možno pokúsiť úplne zmierniť kortikosteroidy, aj keď je to spojené s relapsom asi v 50% prípadov. (3) Väčšina odborníkov odporúča celoživotnú liečbu kortikosteroidmi, ak dôjde k relapsu.

Celkovo však nie je k dispozícii dostatok údajov na preukázanie toho, že by jedno alebo druhé imunosupresívum mohlo konkurovať kortikosteroidom. O podaní metotrexátu možno uvažovať, keď je chronická liečba kortikosteroidmi kontraindikovaná alebo ak spôsobuje neprijateľné nežiaduce účinky.

Na Arteritída Takayasu Väčšinu z nich tvoria mladí Aziati a Mexičania. Angiografia a magnetická rezonancia môžu detekovať stenózy a aneuryzmy v oblasti aorty a jej lebečných, viscerálnych a periférnych vetiev. Postihnuté môžu byť aj pľúcne tepny. Pozorujeme bolesť pozdĺž zapálených ciev, abnormálne radiálne alebo karotické pulzy a ďalšie príznaky. Liečba je v podstate rovnaká ako pri arteritíde s obrovskými bunkami. Samotný kortikosteroid však často nestačí, takže je potrebné pridať druhé imunosupresívum - najlepšie cyklofosfamid (Endoxan®)

Kawasakiho choroba

Kawasakiho choroba je akútne horúčkovité ochorenie, ktoré sa pozoruje takmer iba v dojčenskom veku, najčastejšie v Japonsku a Kórei. The diagnóza možno klinicky zistiť, ak stav febrilis pretrváva najmenej 5 dní a sú splnené aj 4 z nasledujúcich 5 kritérií: nehnisavá bilaterálna konjunktivitída; Cheilitída, faryngitída alebo glositída; Zápalový palmoplantárny opuch s následným odlupovaním; polymorfný exantém zvýraznený kmeňom; cervikálna lymfadenopatia. Bez liečby sú koronárne artérie postihnuté tiež asi u 25% pacientov, zvyčajne vo forme echokardiograficky detegovateľných aneuryziem, ktoré majú vysoký potenciál komplikácií (ruptúra, disekcia, tromboembolizmus). Ostatné systémové prejavy sú veľmi zriedkavé. (5)

S optimálnym terapia, s ktorým by sa malo začať čo najskôr, úmrtnosť je možné znížiť z 2% na menej ako 0,5%. Imunoglobulín G. Endobulin® S/D) sa môže podať intravenózne ako jednorazová dávka 2 g na kg telesnej hmotnosti kvôli jeho dlhému polčasu rozpadu (alternatíva: 0,4 g na kg počas 5 po sebe nasledujúcich dní). Pri rýchlom použití je možné výrazne znížiť frekvenciu koronárneho napadnutia. Okrem toho by sa mala na začiatku niekoľko dní po liečbe požitia denná dávka 80 až 100 mg Kyselina acetylsalicylová na kg telesnej hmotnosti (rozdelené do štyroch jednotlivých dávok). Táto dávka sa potom zníži na 3 až 5 mg/kg denne (profylaxia tromboembolizmu). Ak echokardiografia nepreukáže tvorbu aneuryzmy, je možné kyselinu acetylsalicylovú prerušiť po 2 mesiacoch, inak sa môže podávať doživotne. (5) Recidívy sú zriedkavé.

Polyarteritis nodosa a vaskulitída spojená s ANCA

Na každý milión ľudí sa iba u 7 ročne vyvinie polyarteritis nodosa (PAN) a 10 až 20 na vaskulitídu spojenú s ANCA, a to predovšetkým u ľudí stredného a staršieho veku. Aj keď sa vaskulitídy spojené s ANCA - Wegenerova granulomatóza (WG), Churgov-Straussov syndróm (CSS), mikroskopická polyangiitída (MPA) - a PAN vyznačujú typickými vlastnosťami, ale aj absenciou určitých prvkov, Ťažkosti s diferenciálnou diagnostikou v dôsledku prekrývajúcich sa klinických prejavov. (6,7)
Správnu diagnózu možno často stanoviť iba v priebehu ochorenia na základe novo sa objavujúcich príznakov.

Polyarteritis nodosa

Polyarteritis nodosa sa vyznačuje nekrotizujúcim zápalom malých až stredne veľkých tepien, ktorý môže postihnúť takmer akýkoľvek orgán. Existujú nešpecifické všeobecné príznaky (horúčka, strata hmotnosti, zvýšené BSR, anémia) v kombinácii s mononeuritídou multiplex alebo inými prejavmi (napr. Hmatateľná purpura, nekróza kože, vaskulárna nefropatia, črevná ischémia), bez zvýšené titre ANCA. Postihnutie pľúc, glomerulov a kapilárnych ciev, ako je typické pre vaskulitídy spojené s ANCA, prakticky vylučuje PAN. (3) Dôležitosť viscerálnej angiografie, ktorá nie je úplne bez rizika, je kontroverzná, pretože nie je neobvyklá. zistili sa iba nešpecifické vaskulárne zmeny. (3) Ak sú však aneuryzmy zistené vo viacerých tepnách, hovorí to v prospech PAN a proti vaskulitíde spojenej s ANCA. PAN je spôsobený asi v 10% prípadov vírusovou infekciou - hlavne hepatitídou B, príležitostne hepatitídou C alebo infekciou HIV. Existuje kožný tvar PAN, ktorý často nemá žiadne ďalšie systémové prejavy a ktorý je zvyčajne benígny.

Vaskulitída spojená s ANCA

Generalizovaná vaskulitída spojená s ANCA je vo väčšine prípadov bežná zvýšené titre ANCA overiteľné. Ak existuje vysoké klinické podozrenie na vaskulitídu, špecifickosť zvýšeného titra ANCA je 95%. (8) Na druhej strane neexistuje úzka korelácia medzi úrovňou titra ANCA a aktivitou vaskulitídy. Pre MPA sú charakteristické rýchlo progresívna glomerulonefritída a pľúcne krvácanie, alergické príznaky (rinitída, bronchiálna astma, eozinofily, prchavé pľúcne infiltráty), po ktorých nasleduje multiplex s mononeuritídou, pľúcne krvácanie, črevná ischémia, mierne až stredne závažné glomerulonefritídy a prejavy srdcových myonokarií (koronárne prejavy) ) a pri sinusitíde WG (krvavej) rinitíde, ulcerácii nosovej sliznice, stenóznom zápale v subglotickom priestore, rýchlo postupujúcej glomerulonefritíde a pľúcnom krvácaní.

Vaskulitída spojená s ANCA a PAN sa liečia v zásade podľa rovnakých pokynov, ktoré sú založené hlavne na sérii prípadov a retrospektívnych analýzach. V prípade život ohrozujúcich symptómov sa má liečba zahájiť čo najrýchlejšie - najlepšie v ambulancii - aj keď ešte nebola stanovená žiadna konkrétna diagnóza. Účinky kortikosteroidov sa prejavia do niekoľkých hodín, účinky ostatných imunosupresív najlepšie v priebehu niekoľkých týždňov. Na druhej strane sa ukázalo, že na rozdiel od cyklofosfamidu (a pravdepodobne aj iných imunosupresív) kortikosteroidy prognózu vaskulitídy významne nezlepšujú. Pri intenzívnej imunosupresívnej liečbe sa 5-ročná úmrtnosť zníži z 80% na približne 20%.

Kombinácia jedného Kortikosteroidy (Počiatočná denná dávka prednizolónu 1 - 2 mg/kg, maximálne 80 mg na os) s Cyklofosfamid (Denná dávka 2 mg/kg, maximálne 200 mg per os) je štandardná terapia. Dávka steroidov by sa mala postupne znižovať čo najrýchlejšie za starostlivého klinického dohľadu. Pri tejto terapii nastane viac alebo menej úplná remisia v priebehu 6 mesiacov asi v 90% prípadov, na druhej strane sú život ohrozujúce vedľajšie účinky pozorované až u 25% liečených.

Z tohto dôvodu sa v súčasnosti uskutočňuje niekoľko prospektívnych štúdií s cieľom vyvinúť čo najpriaznivejší pomer rizika a prínosu pre rôzne terapeutické schémy. (9)
Podľa štúdie, ktorá bola doteraz publikovaná iba fragmentárne a ktorá zahŕňala 155 ľudí so spoločným bytom alebo MPA, je miera recidívy nižšia Azatioprín (Imurek®, 2 mg/kg denne, maximálne 200 mg) nie vyšší ako u cyklofosfamidu. (10) Preto sa odporúča nahradiť cyklofosfamid menej toxickým azatioprínom, akonáhle dôjde k remisii. (3) Všeobecne platí, že Liečba vzplanutia vaskulitídy by mala byť obmedzená na najviac 12 mesiacov, v neposlednom rade kvôli značnému karcinogénnemu potenciálu cyklofosfamidu. Ak je účinok štandardnej terapie nedostatočný, použije sa PAN Plazmaferéza, na WG a MPA intravenózne podanie Imunoglobulín G. (0,4 g/kg počas 5 po sebe nasledujúcich dní) ako najlepšia doplnková liečba. (6) V prípade vaskulitíd spojených s ANCA možno očakávať recidívu u 25 až 50%, u PAN iba v menej ako 10% prípadov. Liečba relapsov je vo všeobecnosti rovnaká ako pri prvom záchvate vaskulitídy.

Intravenózne Pulzná terapia s cyklofosfamidom (napr. raz mesačne 0,5 až 1,0 g/m 2 po dobu 12 mesiacov) má oproti štandardnej perorálnej liečbe výhodu v kumulatívnej dávke, ktorá je približne o 50% nižšia so zodpovedajúco nižšou toxicitou, ale podľa zatiaľ dostupných riedkych údajov je to vyššia miera recidívy. (11) V prípade ohrozenia obličkovou alebo pľúcnou vaskulitídou odporúčajú jednotliví odborníci spočiatku niekoľko dní Pulzná terapia kortikosteroidmi (denne 15 mg/kg metylprednizolónu [Solu-Medrol®] ako intravenózna infúzia), hoci jeho výhody ešte neboli preukázané.

Dlhodobé výhody Metotrexát zatiaľ nie je jednoznačne stanovená. Jednotlivé malé, nekontrolované vyšetrenia naznačujú, že metotrexát v týždennej jednorazovej dávke 15 až 25 mg per os môže byť rovnako účinný ako cyklofosfamid, minimálne v domácnosti, za predpokladu, že nedôjde k závažným pľúcnym alebo obličkovým prejavom a funkcia obličiek bude zachovaná. (12)

V prípade CSS a PAN sa zdá, že liečba samotnými kortikosteroidmi spravidla postačuje, ak nie sú ovplyvnené obličky, srdce, črevá a nervový systém. (3) V ojedinelých prípadoch WG obmedzených na horné dýchacie cesty je dostatočné podanie Kotrimoxazol (napr. Bactrim® forte, 2 tablety/deň).

PAN spojené s hepatitídou B zaujíma osobitné postavenie, pretože intenzívne imunosupresívne terapie podporujú chronický priebeh hepatitídy. Na základe výsledkov nekontrolovaného vyšetrovania zahŕňajúceho 41 ľudí sa odporúča začať kortikosteroidným šokom a potom kombinovať virostat s plazmaferézou.

Henoch Schönlein purpura

Henoch-Schönleinova purpura je akútna vaskulitída, ktorá sa zvykne opakovať. Je to - nezriedka po infekcii dýchacích ciest - každoročne u 1 z 10 000 Deti, ale pozorované aj u dospelých. Najbežnejšími prejavmi sú hmatateľná purpura a artritída dolných končatín, bolesti brucha, mikrohematúria a proteinúria. Menej časté sú gastrointestinálne krvácanie a symptomatická nefritída. Vo väčšine prípadov vaskulitída spontánne ustúpi v priebehu niekoľkých týždňov, ale občas sa objaví chronická glomerulonefritída. Diagnóza sa dá zvyčajne urobiť klinicky; Biopsie sú sotva niekedy potrebné. U dospelých býva choroba chronickejšia; niekedy spojené s infekciou HIV.

Spravidla jeden je symptomatická terapia dostatočné. Kortikosteroidy sotva majú výrazný vplyv na priebeh. Imunosupresívna liečba sa má zvážiť iba pri závažnejších formách zápalu obličiek. V týchto prípadoch sa odporúča najskôr vykonať intravenóznu pulznú liečbu metylprednizolónom (30 mg/kg telesnej hmotnosti/deň po dobu 3 po sebe nasledujúcich dní) a potom prednizolón podávať perorálne v kombinácii s azatioprínom alebo cyklofosfamidom. (Lit)

Komplikácie imunosupresívnej liečby

Riziká dlhodobej liečby Glukokortikosteroidy - Osteoporóza, svalová atrofia, oneskorené hojenie rán, zvýšenie krvného tlaku, opuchy, hyperglykémia, duševné poruchy, potlačenie kôry nadobličiek - sú známe. Dávky prednizolónu nižšie ako 7,5 mg/deň sú zvyčajne dobre znášané.

Rovnako ako iné cytotoxické lieky spôsobuje Cyklofosfamid často gastrointestinálne reakcie (nevoľnosť, vracanie), vypadávanie vlasov, neplodnosť a útlm kostnej drene. Závažné, často smrteľné, oportúnne infekcie sa vyskytujú až u 25% liečených. Najobávanejšími sú fulminantné septikémie.

Cyklofosfamid je často sterilné hemoragikum Cystitída pozorované. Rakovina močového mechúra sa vyvinie až u 15% ľudí liečených cyklofosfamidom do 15 rokov. Frekvencia tejto neskorej komplikácie sa môže znížiť, ak sa neprekročí kumulatívna dávka 80 g. Toxicitu cyklofosfamidu pre močové cesty možno znížiť aj súčasným podávaním lieku Mesna (Uromitexan®).

Dlhodobá liečba cyklofosfamidmi tiež podporuje rozvoj malígnych lymfómov a kožných karcinómov. (15) Dysfunkcia pečene, pľúcna fibróza, kardiotoxické účinky a hyperpigmentácia sú zriedkavé. Pravidelne je potrebné sledovať krvný obraz, funkciu obličiek, moč a pečeň. Non-glomerulárna hematúria by sa mala vyjasniť cystoskopicky. Väčšina amerických odborníkov odporúča rutinnú profylaxiu pneumónie spôsobenej Pneumocystis carinii kotrimoxazolom (3 tablety Forte týždenne), keď sa cyklofosfamid podáva s kortikosteroidmi. (3)

Pre ich slabšie imunosupresívne účinky a tlmiace účinky na kostnú dreň Azatioprín a Metotrexát Akútne život ohrozujúce reakcie sú menej časté ako cyklofosfamid. (16) Najbežnejšie sú mierna až stredne ťažká depresia kostnej drene a gastrointestinálne poruchy (nauzea, vracanie, hnačky). Pri metotrexáte sa často pozoruje poškodenie ústnej a gastrointestinálnej sliznice (mukozitída). Chronické podávanie metotrexátu predstavuje vysoké riziko hepatálnej a pľúcnej toxicity. Pretože fibróza pečene spojená s metotrexátom sa zriedka prejavuje abnormálnymi hodnotami pečene, odporúča sa vykonať biopsiu pečene po kumulatívnej dávke 1,5 g a potom po každom ďalšom grame. (16) Pri pokročilej renálnej insuficiencii je metotrexát kontraindikovaný kvôli svojim nefrotoxickým účinkom.