Rodinná Alzheimerova choroba FAD4 (PSEN2)

Alzheimerova choroba je bežné degeneratívne neurologické ochorenie, ktoré progreduje do difúznej progresívnej atrofie mozgu, ktorá sa klinicky prejavuje stratou kognitívnych funkcií a poruchami správania. Spravidla sa objavuje po dosiahnutí veku 60 - 65 rokov (podtyp 2), existujú však aj formy, ktoré sa začínajú skoro (podtypy 1, 3 a 4). Asi 25% prípadov je familiárnych, z toho 95% tvoria formy s neskorým nástupom (vo veku> 60-65 rokov) a 5% s skorým nástupom (vek

-s včasným nástupom BA (AD1, AD3, AD4)

Alzheimerova choroba (AD) je stav charakterizovaný demenciou, ktorá sa zvyčajne začína minimálnymi zmenami v pamäti, zmätenosťou, zhoršeným úsudkom, jazykom, správaním, poruchami osobnosti, stratou schopnosti správne myslieť a vykonávať činnosti. denné nepokoj, halucinácie, ktoré sú čoraz závažnejšie a nakoniec znemožňujú. Príležitostne sa to môže prejaviť záchvatmi, zvýšeným svalovým tonusom, myoklóniou, inkontinenciou, mutizmom alebo spoločnými znakmi Parkinsonovej choroby. Typické trvanie ochorenia je 8 - 10 rokov s odchýlkami od 1 do 25 rokov.

Diagnóza Alzheimerovej choroby je založená na klinickom a neuropatologickom hodnotení. Zlatým štandardom v diagnostike Alzheimerovej choroby zostáva, bohužiaľ, pitvové neuropatologické vyšetrenie. Klinická diagnóza je však správna v približne 80-90% prípadov a je založená na:

- klinické príznaky: progresívna pomalá demencia;

- neurozobrazovanie: - kortikálna atrofia na CT alebo MRI;

- difúzny cerebrálny hypometabolizmus na PET;

- vyšetrenie mozgovomiechového moku (CSF): zníženie amyloidu Ap a zvýšenie bielkovín.

Po anatomo-patologické vyšetrenie môžeme identifikovať:

- atrofia mozgovej kôry so zníženými konvolúciami, hlavne v čelnej, temennej a časovej oblasti, pri makroskopickom vyšetrení vonkajší a vnútorný hydrocefalus;

- charakteristické lézie zvýraznené špeciálnymi technikami farbenia a impregnácie striebrom pri mikroskopickom vyšetrení:

- senilné plaky viditeľné medzi nervovými bunkami, ktoré predstavujú akumuláciu β-amyloidu umiestneného najmä na presynaptických zakončeniach neurónov a vytvárajú nerozpustné plaky, a tým bránia prenosu nervového prílivu;

- neurofibrilárna degenerácia, ktorá spočíva v tvorbe na úrovni perikarónov hustých zväzkov usporiadaných do zhlukov, pozostávajúcich hlavne z proteínu spojeného s mikrotubulami, nazývaného tau; Pri Alzheimerovej chorobe sú vaše bielkoviny abnormálne, ovplyvnené sú mikrotubuly a neuróny už nemôžu normálne fungovať;

- granulo-vakuolárna degenerácia - vakuoly obsahujúce granuly zatiaľ nešpecifikovanej povahy, prítomné v cytoplazme neurónov, najmä v hipokampe.

Príčina Alzheimerovej choroby nie je známa, ale čoraz viac vedcov sa domnieva, že určité rizikové faktory vrátane vysokého veku, prítomnosti alely e4 génu APOE, obezity, inzulínovej rezistencie, vaskulárnych faktorov, dyslipidémie, hypertenzie a zápalových faktorov spúšťajú patofyziologickú kaskádu. vedúce k Alzheimerovej chorobe a demencii.

Mutácie v génoch kódujúcich proteíny: APP (na chromozóme 21), PSEN1 - presenilín 1 (na chromozóme 14), PSEN2 - presenilín 2 (na chromozóme 1) jednoznačne určuje Alzheimerovu chorobu.

Všeobecne platí, že všetci ľudia s Downov syndróm po 40 rokoch sa vyvinú výrazné neuropatologické príznaky BA a 50% tiež vykazuje klinické príznaky kognitívneho poklesu. Asociácia medzi BA a Downovým syndrómom je spôsobená nadmernou expresiou génu APP na chromozóme 21, ktorý kóduje amyloidový prekurzorový proteín (APP). Akumulácia β-amyloidu začína u týchto pacientov v prvom desaťročí života. Existujú 2 štúdie, ktoré nezistili žiadnu súvislosť medzi prítomnosťou génu APOE a vekom nástupu demencie u ľudí s Downovým syndrómom, existujú však aj štúdie, ktoré spájajú vek nástupu demencie s polymorfizmom génu APP.

Schupf a kol. zistili nevysvetliteľné zvýšené riziko BA u matiek, ktoré porodili deti s Downovým syndrómom pred 35. rokom života.

Asociácia alely e4 génu APOE s BA je významná. Apolipoproteín E (APOE) hrá dôležitú úlohu v metabolizme lipoproteínov a homeostáze cholesterolu v mozgu. Existujú 3 izoformy proteínu: E2, E3, E4, ktoré sú kódované 3 rôznymi alelami e2, e3 a e4. Nosiči alely e4 génu APOE majú najvyššie riziko vzniku BA. U homozygotov pre alelu e4 génu APOE sa zvyčajne vyvinie BA v mladšom veku ako u heterozygotov. Genotypizácia APOE nie je ani špecifická, ani citlivá a môže hrať adjuvantnú úlohu v diagnostike BA u symptomatických jedincov, ale zdá sa, že pri testovaní asymptomatických jedincov je táto úloha malá. Prítomnosť alely e4 nie je teda nevyhnutná ani dostatočná na vývoj BA.

Bolo navrhnuté, že viac ako 50 - 60% prípadov BA sú multifaktoriálne určené formy. V poslednej dobe boli zmeny v chromozómoch 1, 9, 10, 12 a 13 zvýraznené vo forme s neskorým nástupom.

Doterajšie štúdie podporili myšlienku, že BA forma s neskorým nástupom je to komplexná porucha, ktorá môže zahŕňať niekoľko génov. Bertram et al (2007) uskutočnili analýzu týchto údajov a v súčasnosti sú k dispozícii nasledujúce informácie:

asociácia formy s neskorým nástupom s alelou e4 génu APOE je dobre zdokumentovaná; toto prostredníctvom zatiaľ neznámych mechanizmov ovplyvňuje vek nástupu a spôsobuje skorší nástup;
Vyšetruje sa množstvo ďalších potenciálnych génov:
- SORL1 na chromozóme 11q23, proteíne zapojenom do prenosu proteínu APP;
- A2M na chromozóme 12;
- GST01 a GST02 na chromozóme 10;
- GAB2 na chromozóme 11q14 interaguje s alelou e4 na géne APOE;
- CALHM1 na chromozóme 10q24; CALHM1 ovplyvňuje homeostázu vápnika a je spojená s neskorým nástupom;
- TOMM40 umiestnený na chromozóme 19q veľmi blízko k lokusu ApoE; TOMM40 sa zúčastňuje vo forme choroby s neskorým nástupom;
- klusterín (CLU, APOJ);
- CR1 a PICALM;
genetické štúdie uskutočnené na holandskej populácii naznačujú súvislosť medzi BA a chromozómami 1q22, 3q23, 10q22 a 11q25.

Tri rodinné formy s skorým nástupom, spôsobené mutáciami v jednom z troch génov: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) alebo PSEN2 (21q31-q42), sú rozpoznávané:

1. Alzheimerova choroba podtyp 1 (FAD1) - predstavuje 10 - 15% prípadov a je určená mutáciou génu APP, ktorá kóduje p amyloid A4;

2. Alzheimerova choroba podtyp 3 (FAD3) - predstavuje 30-70% prípadov so skorým nástupom a je spôsobené mutáciou génu PSEN1, ktorý kóduje presenilín-1;

3. Alzheimerova choroba podtyp 4 (FAD4) - predstavuje menej ako 5% všetkých foriem s skorým nástupom a je spôsobená mutáciami v géne PSEN2.

Rodinná forma so skorým nástupom sa prenáša dominantne autozomálne, čo znamená pre 50% príbuzných prvého stupňa riziko ochorenia. Tento stav je diagnostikovaný v rodinách, ktoré majú viac ako jedného člena s BA (zvyčajne niekoľko ľudí postihnutých generáciou), v ktorých je vek nástupu neustále nižší ako 60 - 65 rokov a najčastejšie sa vyskytuje pred 55 rokmi rokov.