Neratinib

Účinná látka neratinib sa používa na liečbu HER2-pozitívneho karcinómu prsníka (karcinómu prsníka). Inhibítor tyrozínkinázy údajne znižuje riziko recidívy po liečbe trastuzumabom.

žiadosť

Lieky obsahujúce účinnú látku neratinib (Nerlynx) sa používajú na predĺženú adjuvantnú liečbu včasného karcinómu prsníka pozitívneho na hormonálne receptory a nadmerne exprimovaného HER2, ak sa liečba založená na trastuzumabe podávala pred menej ako rokom.

Typ žiadosti

Neratinib je určený na vnútorné použitie. Prednostne sa má užívať s jedlom ráno.

farmakológia

Farmakodynamika

Účinná látka neratinib je ireverzibilný inhibítor tyrozínkinázy vírusového homológu onkogénu erytroblastickej leukémie (ERBB), ktorý blokuje signálnu transdukciu mitogénnych rastových faktorov prostredníctvom kovalentnej vysokoafinitnej väzby na väzobné miesto ATP 3 receptorov epidermálneho rastového faktora (EGFR). Väzba vedie k trvalej inhibícii týchto dráh podporujúcich rast u rakoviny prsníka so zvýšeným alebo nadmerne exprimovaným HER2.

Farmakokinetika

Absorpcia

Absorpcia po perorálnom podaní 240 mg neratinibu bola pomalá a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahli približne 7 hodín po podaní. Požitie s jedlom zvýšilo Cmax o 17%, respektíve AUC o 23%, v porovnaní s podaním na prázdny žalúdok. Perorálna dávka 240 mg neratinibu užívaná s jedlom s vysokým obsahom tukov zvýšila Cmax aj AUC približne o 100%.

distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny a kovalentná väzba na ľudský sérový albumín (HSA) bola vyššia ako 98% a nezávisle od koncentrácie. Neratinib sa viaže primárne na HSA a ľudský kyslý α1-glykoproteín (AAG). Podľa štúdií in vitro je neratinib substrátom pre P-glykoproteín (Pgp) a s udanou hodnotou IC50> 10 μM nevykazoval žiadnu silnú inhibíciu aktivity efluxného transportéra BSEP. Zdá sa, že pri 10 μM neratinib inhiboval efluxné transportéry BCRP. Neratinib nemal žiadny inhibičný účinok na absorpčné transportéry OATP1B1 * 1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT2 s hlásenými hodnotami IC50> 10 μM. Neratinib mal inhibičný účinok na absorpciu transportéra OCT1 s hodnotou IC50 2,9 μM.

Biotransformácia

Neratinib je primárne metabolizovaný CYP3A4 a v menšej miere monooxygenázou obsahujúcou flavín (FMO). Cirkulujúce metabolity neratinibu zahŕňajú: Pyridín-N-oxid (M3), N-dimetyl-neratinib (M6), neratinib-dimetylamín-N-oxid (M7) a stopy hydroxy-neratinib-N-oxidu a neratinib-bis-N-oxidu (M11). Ukázalo sa, že metabolity M3, M6, M7 a M11 majú podobné potencie ako neratinib v in vitro enzýmových (väzbových testoch) alebo bunkových testoch proti bunkám exprimujúcim ERBB1, ERBB2 (HER2) a ERBB4.

eliminácia

Zdanlivý polčas neratinibu bol 17 hodín po jednej dávke.

dávkovanie

Odporúčaná denná dávka neratinibu je 240 mg. Táto dávka sa má užívať perorálne jedenkrát denne po dobu jedného roka. Liečba sa musí začať do jedného roka od ukončenia liečby trastuzumabom.

Vedľajšie účinky

Medzi najčastejšie vedľajšie účinky liečby neratinibom patria:

Hnačka (93,6%)
Nevoľnosť (42,5%)
Vyčerpanie (27,3%)
Zvracanie (26,8%)
Bolesť brucha (22,7%)
Vyrážka (15,4%)
Strata chuti do jedla (13,7%)
Bolesť v hornej časti brucha (13,2%)
Stomatitída (11,2%)
Svalové kŕče (10,0%)

Interakcie

Nasledujúce zlúčeniny môžu interagovať s Nerlynxom, ak sa používajú súčasne:

Inhibítory a induktory CYP3A4/Pgp
Inhibítory protónovej pumpy, antagonisty H2 receptorov a antacidá, pretože rozpustnosť a teda absorpcia neratinibu závisí od hodnoty pH.
Hormonálna antikoncepcia
Inhibítory proteínu rezistencie na rakovinu prsníka (napr. Rosuvastatín a sulfasalazín)
Substráty Pgp s úzkym terapeutickým indexom (napr. Dabigatran, digoxín a fexofenadín)

Kontraindikácia

Neratinib sa nesmie používať na:

Precitlivenosť na liečivo alebo na iné médium
Súčasné podávanie silných induktorov CYP3A4 a Pgp, ako sú karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), rifampicín.
Súčasné podávanie miernych inhibítorov CYP3A4/Pgp ako napr B. flukonazol, diltiazem, verapamil, erytromycín
Ťažká hepatálna insuficiencia (Child Pugh C)

Gravidita/laktácia

tehotenstvo

Zatiaľ nie sú skúsenosti s používaním neratinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali letalitu embrya/plodu a malformácie plodu. Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Neratinib sa nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu neratinibom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa neratinib vylučuje do materského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Musí sa urobiť rozhodnutie, či prestať dojčiť alebo prerušiť liečbu neratinibom. Je potrebné vziať do úvahy prínos neratinibu pre matku a dôležitosť dojčenia pre dieťa

Schopnosť viesť vozidlo

Neratinib má zanedbateľný alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Únava, závraty, dehydratácia a mdloby boli hlásené ako vedľajšie účinky neratinibu. Pri hodnotení jeho schopnosti vykonávať úlohy vyžadujúce úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti by sa mal brať do úvahy klinický stav pacienta.

Alternatívy

Liečba rakoviny prsníka zahrnuje nasledujúce stratégie:

Inhibícia bunkového rastu pomocou Blokáda receptora pomocou protilátok HER2 (trastuzumab, pertuzumab) alebo kombinácie protilátok Her2 s chemoterapiou (T-DM1)
Inhibícia bunkového rastu pomocou Prerušenie prenosu signálu s použitím inhibítora tyrozínkinázy (lapatinib)
Inhibícia bunkového rastu pomocou Narušenie signálnej cesty mTOR prostredníctvom inhibítorov mTOR (everolimus)
Inhibícia bunkového rastu pomocou Inhibícia CDK4/6 kinázy cez inhibítor CDK4/6 (palbociklib)
Inhibícia vaskulárneho rastu (Inhibícia angiogenézy) s použitím protilátok VEGF (bevacizumab)