Hodgkinov lymfóm

Súčasná diagnostika a terapia

Stefanie Kreissl, Kolín nad Rýnom *

vedľajších účinkov

Hodgkinov lymfóm je dnes jedným z nádorových ochorení s najväčšou pravdepodobnosťou uzdravenia v oblasti hematoonkológie. Bez ohľadu na štádium je päťročné celkové prežitie pri súčasných štandardných terapiách viac ako 90%. Pri mediáne veku nástupu pri počiatočnej diagnóze 30 rokov sú postihnutí väčšinou mladí dospelí. Terapia Hodgkinovho lymfómu je závislá od štádia a zvyčajne spočíva v kombinovanej chemoterapii a rádioterapii. Dnešným dlhodobým cieľom je optimalizácia primárnej liečby z hľadiska zníženia akútnych a dlhodobých vedľajších účinkov spojených s liečbou so stabilne dobrým terapeutickým úspechom.
Drogová terapia 2019; 37: 11–7.

Definícia a epidemiológia

Hodgkinov lymfóm (HL) je zhubné ochorenie lymfatického systému. Vyznačuje sa nízkym počtom malígnych buniek Hodgkin-Reed-Sternberg, ktoré sú obklopené početnými reaktívnymi bunkami. S incidenciou 2–3/100 000 ročne patrí HL medzi zriedkavé hematologické ochorenia. Najčastejšie sú to adolescenti a mladí dospelí so stredným vekom nástupu v čase počiatočnej diagnózy okolo 30 rokov.

Klinicky sa HL prejavuje asi v 70% prípadov bezbolestným, čiastočne zvlneným opuchom lymfatických uzlín. Zvyčajne sú hrubé a majú gumovú konzistenciu. Najčastejšie sú postihnuté lymfatické uzliny v oblasti krku, menej často axilárne alebo inguinálne. Akýkoľvek nevysvetliteľný opuch lymfatických uzlín> 1,5 cm, ktorý pretrváva dlhšie ako štyri týždne alebo vykazuje zreteľnú progresiu veľkosti, by sa mal preto objasniť biopsiou a histologickým vyšetrením. Asi 40% pacientov má horúčku> 38 stupňov, nočné potenie (vyžaduje sa výmena nočného oblečenia) a/alebo úbytok hmotnosti (úbytok hmotnosti o 10% telesnej hmotnosti do šiestich mesiacov) - takzvané príznaky B - alebo svrbenie ako sprievodné príznaky. Alkoholická bolesť opísaná v literatúre je charakteristická pre Hodgkinov lymfóm, ale vyskytuje sa iba u asi 5% postihnutých.

Diagnóza

Diagnóza HL sa stanoví histopatologicky biopsiou zväčšenej lymfatickej uzliny alebo, ak je to potrebné, iného primárne postihnutého orgánu. Kvôli malému podielu charakteristických Hodgkin-Reed-Sternbergových buniek by sa malo vždy usilovať o odstránenie celej lymfatickej uzliny. Samotná aspirácia jemnou ihlou (cytológia) sama o sebe zvyčajne nestačí na definitívnu diagnózu. Vždy by sa malo vyhľadať posúdenie patológom s osobitnými skúsenosťami v oblasti diagnostiky lymfómov (referenčný patológ).

Histologická klasifikácia HL je založená na klasifikácii WHO a rozlišuje medzi vzácnou HL (NLPHL) s prevládajúcou veľkosťou lymfocytov a klasickou HL (cHL), ktorá je rozdelená do štyroch ďalších histologických podtypov (Tab. 1).

tab. 1. Histologická klasifikácia Hodgkinových lymfómov podľa WHO [Swerdlow SH a kol. (redaktori). WHO klasifikácia nádorov. Prepracované 4. vydanie, zväzok 2]

Nodulárny lymfocytový dominantný Hodgkinov lymfóm

Histologická subklasifikácia cHL doteraz nemala žiadne terapeutické následky. Jedinou výnimkou je NLPHL v štádiu IA bez rizikových faktorov, ktorý má veľmi priaznivý priebeh a je liečený samotnou radiačnou terapiou.

Inscenácia

Pretože terapia HL je závislá od štádia, je potrebné rýchle a presné stanovenie štádia. Inscenácia je založená na jednej strane na klasifikácii Ann Arbor (Tab. 2), ako aj podľa klinických prognostických faktorov (Obr). Všetky medzinárodné študijné skupiny teraz uskutočňujú rozdelenie pacientov do rizikových skupín na základe šírenia lymfómov a klinických rizikových faktorov. Divízia nemeckej Hodgkinskej študijnej skupiny (DHSG) je v Ilustrácia 1 zhrnuté.

tab. 2. Klasifikácia Ann Arbor

Infekcia v oblasti lymfatických uzlín ALEBO prítomnosť jediného lokalizovaného napadnutia mimo lymfatického systému (I/E)

Zapojenie dvoch alebo viacerých oblastí lymfatických uzlín na tej istej strane bránice ALEBO lokalizované postihnutie mimo lymfatický systém a oblasti lymfatických uzlín na tej istej strane bránice

Zasiahnutie dvoch alebo viacerých oblastí lymfatických uzlín alebo orgánov mimo lymfatického systému na oboch stranách bránice

Nelokalizované, difúzne alebo diseminované postihnutie jedného alebo viacerých extralymfatických * orgánov s/bez postihnutia lymfatického tkaniva

Nie sú žiadne príznaky B.

Existujú príznaky B.

* Lymfatické tkanivo zahŕňa: lymfatické uzliny, slezinu, týmus, Waldeyerov krčný krúžok, slepé črevo

Obr. 1. Klasifikácia rizika nemeckej Hodgkinovej študijnej skupiny (DHSG) podľa klinických rizikových faktorov a stupňa Ann-Arbor. ESR: rýchlosť sedimentácie; LK: lymfatické uzliny

Dnešným výberom zobrazenia je pozitrónová emisná tomografia s počítačovou tomografiou kontrastnej látky (PET/CT). Medzi výhody PET/CT oproti samotnému CT patrí vymedzenie extranodálneho napadnutia (napadnutie lymfómom mimo lymfatický systém, napr. Pľúca alebo pečeň) a detekcia napadnutia kostnou dreňou [7, 11]. V súčasnosti PET/CT ešte nie je súčasťou katalógu služieb poskytovaných zo zákonného zdravotného poistenia, keď je diagnostikovaný prvýkrát, a preto nie je zaručené, že náklady budú hradené v jednotlivých prípadoch. Alternatívne by sa malo potom vykonať kontrastné CT krku, hrudníka a brucha.

Terapia prvej línie

Liečba Hodgkinovho lymfómu je závislá od štádia a zvyčajne spočíva v kombinácii chemoterapie a ožarovania. Bez ohľadu na štádium, celkové päťročné prežitie pri súčasnej štandardnej liečbe (Obr) asi 95% [3, 5, 25] .

Obr. 2. Algoritmus pre fázovo prispôsobenú terapiu na počiatočnú diagnostiku pacientov vo veku od 18 do 60 rokov (mimo štúdií) [www.onkopedia.com]
ABVD: doxorubicín, bleomycín, vinblastín, dakarbazín; BEACOPPescalates: bleomycín, etopozid, doxorubicín, cyklofosfamid, vinkristín, prokarbazín, prednizón; ESR: rýchlosť sedimentácie; Gy: Šedá; IF: zúčastnené pole; LK: lymfatické uzliny; PET: pozitrónová emisná tomografia

Skoré štádia

Štandardná terapia v počiatočných štádiách je kombináciou dvoch cyklov chemoterapie, po ktorých nasleduje rádioterapia s radiačným poľom v danom mieste a dávkou 20 Gy. Vďaka svojej účinnosti a porovnateľne nízkej miere vedľajších účinkov je ABVD (Adriamycín = doxorubicín, bleomycín, vinblastín, dakarbazín) najbežnejšie používanou schémou pre pacientov v počiatočných štádiách. Štúdie DHSG HD10 a HD13 preukázali pre tento terapeutický prístup vysokú primárnu kontrolu nádoru s nízkou toxicitou spojenou s liečbou [3, 13]. Vynechanie jednotlivých látok zo schémy ABVD s cieľom ešte lepšej znášanlivosti viedlo v štúdii HD13 k zvýšenému výskytu relapsov, a preto sa neodporúča [3].

O význame ožarovania sa stále diskutuje. Doteraz publikované údaje z dvoch prospektívnych štúdií ukazujú, že absencia konsolidačného žiarenia je spojená so zvýšenou mierou recidív [1, 20]. Ani štúdia H10 Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (EORTC), ani anglická štúdia RAPID nedokázali nepreukázať neinferioritu pri samotnej chemoterapii. Štúdiu HD10 zastavil EORTC kvôli zvýšenej miere relapsov. Autori štúdie RAPID však dospeli k záveru, že u PET-negatívnych pacientov je možná samotná chemoterapia.

Na konečnú odpoveď na túto otázku je potrebné čakať na výsledky štúdie DHSG HD16, ktorá testuje vzdanie sa radiačnej terapie u pacientov s dobrou odpoveďou na chemoterapiu (PET negatívna po dvoch cykloch). Nábor do štúdie HD16 bol ukončený a konečné hodnotenie sa očakáva čoskoro. Dovtedy kombinovaná chemoterapia a rádioterapia môžu a mali by zostať štandardom v terapii v počiatočných štádiách.

Medzistupne

Od štúdie HD14 by mali dva cykly BEACOPPescalated plus dva cykly ABVD („2 + 2“), po ktorých nasleduje lokálne ožarovanie (nový štandard DHSG pre pacientov vo veku 60 rokov) a/alebo pacienti s príslušnými komorbiditami, dostať štyri cykly ABVD (cyklus 3 a 4 bez Bleomycín).

Štúdia HD17 od DHSG v súčasnosti skúma, či sa pacienti s dobrou odpoveďou na chemoterapiu môžu zaobísť bez konsolidácie žiarenia. Konečné vyhodnotenie štúdie stále čaká.

Pokročilé fázy

Štúdia HD15 DHSG definovala ako nový štandard šesť cyklov BEACOPPescalated plus ožarovanie PET pozitívnych zvyškov lymfómu ≥ 2,5 cm [12]. S týmto štandardom bolo celkové prežitie 95% po piatich rokoch, čo nebolo možné opísať v žiadnej inej štúdii na celom svete. Negatívna prediktívna hodnota PET vyšetrenia bola navyše vysoká na 94,6% a potvrdila bezpečnosť tejto metódy pre stratifikáciu liečby u pacientov s PET negatívnymi zvyškami nádoru po ukončení chemoterapie. Pretože výsledky liečby možno len ťažko ďalej optimalizovať, pokiaľ ide o kontrolu nádorov, súčasné štúdie sa zameriavajú na zníženie toxicity, pretože vynikajúca účinnosť BEACOPPescalated je spojená s príslušne vysokou mierou akútnych a dlhodobých vedľajších účinkov, ktoré často ovplyvňujú zdravie a kvalitu života pacientov po celé roky. po ukončení terapie [4, 10, 17]. Cieľom DHSG je preto identifikovať pacientov s rôznymi rizikovými profilmi v relatívne heterogénnej skupine pokročilých štádií a prispôsobiť intenzitu liečby individuálnemu rizikovému profilu. Hlavnou výzvou je vyhnúť sa nadmernej a nedostatočnej liečbe.

V súvislosti so stratégiou liečby adaptovanou na PET sa preto DHSG v štúdii HD18 pýtalo, či u pacientov, ktorí mali BEACOPPescalated po dvoch cykloch, negatívny PET (PET-2 negatívny) a teda optimálna terapeutická odpoveď, chemoterapia iba pre štyri cykly možno znížiť. Konečné hodnotenie ukázalo, že štyri cykly BEACOP Escalated neboli horšie z hľadiska PFS. Miera závažných hematologických toxicít v experimentálnej skupine bola 90% pod úrovňou v štandardnej skupine (95%) a miera závažných infekcií sa tiež významne znížila (15% pre 8/6-násobok BEACOP-stupňovaného oproti 8% pre 4-násobný BEACOP-stupňujúci). Akútna závažná orgánová toxicita sa pozorovala u 18% pacientov v štandardnom ramene a u 8% v experimentálnom ramene. Lepšia terapeutická tolerancia počas štyroch cyklov BEACOPPescalated viedla k významnej výhode v celkovom prežití po piatich rokoch s 97,7% v porovnaní so štandardným ramenom s 95,4% [5].

Na základe týchto výsledkov DHSG definoval štyri cykly BEACOPPescalated ako nový terapeutický štandard pre PET-2-negatívnych pacientov. Pacienti pozitívni na PET majú byť naďalej liečení celkovo šiestimi cyklami BEACOPPescalated.

Starší pacienti> 60 rokov by spravidla nemali dostávať BEACOPPescalated, ale mali by byť liečení šiestimi cyklami ABVD (cyklus 3 až 6 bez bleomycínu). Ak po ukončení chemoterapie zostanú zvyšky> 1,5 cm, vykoná sa lokálne ožarovanie 30 Gy.

Šesť až osem cyklov ABVD sa v mnohých krajinách stále považuje za medzinárodný štandard chemoterapie. Miera akútnych vedľajších účinkov spojených s liečbou, najmä hematologických toxicít, a teda nežiaducich oneskorení liečby a znižovania dávky je pri ABVD nižšia ako pri eskalácii BEACOPP. Lepšia znášanlivosť a jednoduchšia uskutočniteľnosť kontrastuje s výrazne vyššou mierou recidívy [14, 15, 24]. Doteraz nebola ABVD v žiadnej štúdii priamo porovnávaná so súčasným štandardom - šiestimi cyklami BEACOPPescalated. Sieťová analýza s viac ako 10 000 pacientmi a sledovanie viac ako 47 000 pacientskych rokov však preukázali 10% -ný 5-ročný rozdiel prežitia šiestich cyklov BEACOP Escalates v porovnaní so šiestimi až ôsmimi cyklami ABVD (Obr. 3) [14]. V krajinách s dobrou lekárskou starostlivosťou preto BEACOP-Escalated ponúka významnú výhodu prežitia, ktorá sa preukázala vo všetkých nepriamych a priamych porovnaniach a nakoniec aj v tejto metaanalýze. Primárnu liečbu ABVD preto určite nemožno odporučiť ako štandard v nemecky hovoriacich krajinách pre mladších pacientov do 60 rokov.

Obr. Rekonštruované celkové prežívanie po 5 rokoch: ABVD vs. BEACOP sa stupňovali [23] ABVD: doxorubicín, bleomycín, vinblastín, dakarbazín; BEACOPPescaláty: bleomycín, etopozid, doxorubicín, cyklofosfamid, vinkristín, prokarbazín, prednizón

Schémy s brentuximab vedotinom: menej vedľajších účinkov

Ďalšou stratégiou na zníženie toxicity súvisiacej s terapiou je implementácia nových cielených látok, ako je brentuximab vedotin (Adcetris®), do konvenčného rámca BEACOPP. Konjugát protilátka-liečivo brentuximab vedotin transportuje vysoko účinné syntetické cytostatikum väzbou na antigén špecifický pre nádor CD30, Monometyl auristatín E (MMAE) do malígnej bunky. Cytostatikum zo skupiny vinka alkaloidov vedie k zastaveniu bunkového cyklu prerušením mitotického vretenového aparátu a následne k apoptóze všetkých buniek exprimujúcich CD30. Výhoda tohto nového princípu pôsobenia spočíva v selektivite, ktorá sľubuje vysokú účinnosť s nízkou mierou vedľajších účinkov [19, 26]. Vďaka jedinečnému mechanizmu účinku a klinicky presvedčivému pomeru účinku k vedľajšiemu účinku sa teraz Brentuximab Vedotin testuje aj pri liečbe prvej línie v kombinácii s chemoterapiou.

Prístup „cielenej terapie“ bol skúmaný v štúdii DHSG „Targeted BEACOPP“. Táto randomizovaná štúdia fázy II testovala dva rôzne modifikované varianty BEACOPP obsahujúce brentuximab vedotín (BrECADD: brentuximab vedotin, etoposid, cyklofosfamid, doxorubicín, dakarbazín, dexametazón; BrECAPP, brentuximab vedotin, predoxonín, etopozid, Účinnosť a tolerancia. Cieľom bolo znížiť vedľajšie účinky spojené s liečbou pri zachovaní vysokej účinnosti klasického protokolu BEACOPPescalated. Posledné konečné hodnotenie štúdie ukázalo mieru odpovedí, ktorá zhruba zodpovedala mieram pozorovaným po eskalácii konvenčného BEACOP. Konkrétne schéma BrEACDD preukázala priaznivý profil toxicity so závažnou orgánovou toxicitou iba u 4% pacientov, a preto sa porovnáva so štandardnou liečbou v prebiehajúcej randomizovanej štúdii HD21 [9].

Terapia pri relapse

Základné rozlíšenie sa rozlišuje medzi skorými relapsmi (do 12 mesiacov po ukončení liečby prvej línie) a neskorými relapsmi (viac ako 12 mesiacov po ukončení liečby prvej línie). Skoré recidívy majú zvyčajne horšiu prognózu.