Diagnostika a terapia hypertriglyceridémie

Diagnóza a liečba hypertriglyceridémie

Parhofer, Klaus G .; Laufs, Ulrich

Pozadie: Hypertriglyceridy (HTG) postihujú 15–20% dospelej populácie a sú spojené s obezitou, metabolickým syndrómom a diabetes mellitus. Hypertriglyceridémia je veľmi často náhodným nálezom.

Metóda: Uskutočnilo sa selektívne vyhľadávanie literatúry s prihliadnutím na pokyny pre hypertriglyceridy.

Záver: Medzi hypertriglyceridémiou a kardiovaskulárnymi príhodami a pankreatitídou existuje príčinná súvislosť. Pri liečbe hypertriglyceridémie majú prvoradú úlohu opatrenia v oblasti životného štýlu.

Hypertriglyceridémia je diagnostikovaná u približne 15–20% pacientov, ktorí navštívia lekára, často ako náhodný nález (1). Pravdepodobne sa ich prevalencia bude zvyšovať so zvyšujúcim sa výskytom cukrovky, metabolického syndrómu a obezity. Rozsah hypertriglyceridémie sa môže značne líšiť (tabuľka 1), aj keď doteraz neexistuje jednotná klasifikácia (2–5). Aby toho nebolo málo, hodnoty triglyceridov (TG) môžu kolísať individuálne. U väčšiny postihnutých (80–90%) sú hladiny TG mierne zvýšené, medzi 150 mg/dl (1,7 mmol/l) a 400 mg/dl (4,6 mmol/l). U niekoľkých pacientov (približne 15%) je hodnota medzi 400 mg/dl a 1 000 mg/dl (4,6–11,4 mmol/l) a príležitostne výrazne nad (e1). Vo veľmi zriedkavých situáciách je možné zistiť aj hladinu TG nad 15 000 mg/dl (170 mmol/l).

Pri interpretácii hodnôt TG je potrebné poznamenať, že uvedené limitné hodnoty platia pre triglyceridy po určitom čase. Pre postprandiálne hodnoty neexistujú žiadne limitné hodnoty, pretože hladiny TG po jedle je možné zvýšiť na rôzne stupne a na rôzne dlhé obdobia. Najvyššie hladiny triglyceridov sú zvyčajne zistiteľné štyri až šesť hodín po užití tuku (e2).

V súčasnosti tiež neexistuje zavedený „test tolerancie tuku“ - analogicky k testu glukózovej tolerancie - ktorý by umožňoval štandardným spôsobom skúmať postprandiálnu odpoveď na triglyceridy. U ľudí so zdravým metabolizmom aj po jedle s vysokým obsahom tukov hodnoty TG zriedka stúpnu nad 400 mg/dl (4,6 mmol/l) (e2).

Výskyt hypertriglyceridémie je úzko spojený s prejavmi obezity, metabolického syndrómu a diabetes mellitus. Až 50% pacientov s diabetes mellitus 2. typu má hypertriglyceridémiu (6). Nezávisle od toho často existuje genetická predispozícia, ktorá v kombinácii s faktormi životného štýlu môže viesť k hypertriglyceridémii. Táto predispozícia je väčšinou polygénna a môže zahŕňať široké spektrum sérových triglyceridov: Spektrum sa pohybuje od predispozície, ktorá vedie k hypertriglyceridovej demii iba v prípade významnej nadváhy a/alebo nadmerného množstva alkoholu, až po veľmi zriedkavé závažné mutácie (napr. Lipoproteínová lipáza, Apolipoproteíny A5, CII a CIII), ktoré môžu viesť k závažným hypertriglyceridom (syndróm familiárnej chylomikronémie, FCS) už v detstve a bez ďalších faktorov (4, e3).

Z klinického hľadiska je hypertriglyceridémia dôležitá dvoma spôsobmi:

Po prvé, pacienti s hypertriglyceridémiou majú zvýšené riziko aterosklerózy a jej komplikácií, aj keď existuje príčinný vzťah závislý od dávky pre koncentrácie triglyceridov až okolo 1 000 mg/dl (11,4 mmol/l) (7). Pri ešte vyšších hodnotách triglyceridov už pravdepodobne neexistuje ďalšie zvýšenie už tak vysokého rizika aterosklerózy. Toto zvýšené riziko odráža skutočnosť, že lipoproteíny bohaté na triglyceridy obsahujú apolipoproteín B (Apo B) a podľa súčasného stavu vedomostí majú všetky lipoproteíny obsahujúce apo B aterogénny účinok (8). Pretože pri hodnotách triglyceridov> 1 000 mg/dl sa zvyšuje hlavne obsah triglyceridov a nie počet lipoproteínov, aterogenita sa pri veľmi vysokých hodnotách triglyceridov ďalej nezvyšuje (4). Lipoproteíny veľmi bohaté na triglyceridy pravdepodobne nie sú schopné len vďaka svojej veľkosti preniknúť do subendoteliálneho priestoru a iniciovať tam aterosklerózu.

Pacienti s hypertriglyceridémiou majú zvyčajne tiež zníženú hladinu cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteínov (HDL) a dlho sa predpokladalo, že znížená hladina HDL cholesterolu spôsobovala zvýšenú mieru aterosklerózy (e4). Medzitým sa však zistilo, že zvýšená koncentrácia lipoproteínov bohatých na triglyceridy (obsahujúcich apolipoproteín B) zvyšuje kardiovaskulárne riziko (4, 9). Pretože lipoproteíny bohaté na triglyceridy neobsahujú iba triglyceridy a apo B, ale aj premenlivé množstvo cholesterolu (zvyškový cholesterol, tiež nazývaný „lipoproteín s veľmi nízkou hustotou“ [VLDL]), koncentrácia VLDL cholesterolu alebo zvyšku Cholesterol spojený s aterosklerózou (9).

Po druhé, veľmi vysoké hladiny triglyceridov (zvyčajne> 1 000 mg/dl; približne 10 mmol/l) môžu viesť k akútnej pankreatitíde, takzvanému chylomikronemickému syndrómu. Je zaujímavé, že epidemiologické údaje ukazujú, že riziko pankreatitídy sa zvyšuje aj pri mierne zvýšených hodnotách triglyceridov, ale v absolútnych číslach je veľmi nízke. Napríklad v rámčeku 1 sa vyskytla 2,7 pankreatitídy na 10 000 osoborokov s hodnotami triglyceridov (14). V praxi praktického lekára je prvým skríningovým opatrením odhodlanie v nestriezavom stave. Bez ohľadu na to je potrebné vziať do úvahy, že hodnoty triglyceridov podliehajú väčším výkyvom (zo dňa na deň) ako LDL cholesterol.

Podľa súčasných európskych odporúčaní je teda non-HDL cholesterol sekundárnou cieľovou hodnotou (tabuľka 2) (5). U pacientov bez hypertriglyceridémie je hodnota non-HDL cholesterolu maximálne o 30 mg/dl (0,8 mmol/l) nad hodnotou LDL cholesterolu.

Dodatočné stanovenia (koncentrácia apolipoproteínu B, fenotyp apolipoproteínu E, genetické vyšetrenia) sú vyhradené pre špeciálne situácie (podozrenie na syndróm familiárnej chylomikronémie; hodnotenie nových terapeutických prístupov), pretože zvyčajne nemajú klinické následky. Ak je prítomná hypertriglyceridémia, mali by sa najskôr vylúčiť sekundárne príčiny (rámček 2). Avšak sekundárne príčiny často vedú k manifestnej hypertriglyceridémii iba na základe genetickej predispozície.

Cieľom terapeutických opatrení (tabuľka 3) je znížiť riziko kardiovaskulárnych príhod a rizika pankreatitídy. Európske odborné spoločnosti preto stanovili cieľové hodnoty lipidov v závislosti od celkového rizika (tabuľka 2) (5). Cieľové hodnoty LDL cholesterolu platia tiež primárne pre pacientov s hypertriglyceridémiou. Non-HDL cholesterol a apo B sú sekundárne cieľové hodnoty, pretože relevantné dôkazy z randomizovaných štúdií sú slabšie ako pre LDL cholesterol. To odráža skutočnosť, že väčšina veľkých štúdií znižujúcich lipidy je navrhnutá a štatisticky založená na LDL cholesterole.

Podobný argument sa uvádza aj v anglických odporúčaniach (NICE): V prípade hypertriglyceridémie sa navrhuje optimalizácia profilu kardiovaskulárneho rizika na základe non-HDL cholesterolu, bez toho, aby boli špecifikované konkrétne ciele (15). Nemecká spoločnosť pre všeobecné lekárstvo (DEGAM) tiež ukazuje, že kardiovaskulárne riziko sa zvyšuje s hypertriglyceridémiou a kombinovanou hyperlipoproteinémiou (16).

V odporúčaniach všetkých odborných spoločností je pri rozhodovaní, či odporučiť zníženie lipidov, v popredí hodnotenie celkového rizika. V implementácii lipidovej terapie existujú určité rozdiely: Európska a teraz aj americká odborná spoločnosť formuluje špecifické cieľové hodnoty LDL, zatiaľ čo iné odborné spoločnosti nijaké konkrétne nepomenujú. Autori podporujú použitie cieľových hodnôt, pretože tieto uľahčujú komunikáciu s pacientmi a kolegami, a teda najlepší spôsob, ako zabezpečiť, aby sa s pacientmi zaobchádzalo podľa ich rizika. Ďalší rozdiel sa týka vekovej hranice. Zatiaľ čo americké odporúčania sa zameriavajú na vekovú skupinu od 40 do 75 rokov (tu sú k dispozícii dôkazy zo štúdie), európske odporúčania od toho upustia a extrapolujú dôkazy pre vekové skupiny, pre ktoré nie sú k dispozícii žiadne alebo len málo údajov.

Opatrenia v oblasti životného štýlu hrajú kľúčovú úlohu v liečbe hypertriglyceridémie (e6 - e9). Je obzvlášť dôležité vyhnúť sa alkoholu a znížiť príjem rýchlo metabolizovateľných sacharidov, najmä nápojov obsahujúcich cukor (17). Mal by sa tiež obmedziť príjem živočíšnych tukov. Neexistujú však žiadne kardiovaskulárne cieľové štúdie, ktoré by preukázali výhody zásahov do životného štýlu. Z dôvodu ústrednej úlohy opatrení v oblasti životného štýlu by mala byť pacientom ponúknutá konzultácia ohľadom stravovania. Rovnako dôležité je zvýšenie fyzickej aktivity na 2,5–5 hodín týždenne aeróbneho cvičenia so strednou intenzitou (18).

U pacientov s nadváhou by sa malo usilovať o zníženie hmotnosti a u pacientov s diabetes mellitus dobrá kontrola cukru v krvi. Okrem toho je potrebné poznamenať, že reakcia jednotlivca na opatrenia v oblasti životného štýlu je veľmi variabilná.

Liečba liekom znižujúcim TG by sa mala začať až po zavedení opatrení v oblasti životného štýlu a po ukončení cukrovky. Celkovo podľa osobných skúseností iba niekoľko pacientov s hypertriglyceridémiou (približne 10%) vyžaduje špecifickú liekovú terapiu na zníženie triglyceridov.

Lieková terapia hypertriglyceridémie

Primárnym cieľom farmakoterapie je zníženie kardiovaskulárnych príhod. U pacientov s hypertriglyceridémiou by sa preto mala najskôr zamerať na cieľovú hodnotu LDL cholesterolu, pretože dôkazy zo štúdie sú pre tento prípad jednoznačné (19). V závislosti od celkového rizika by sa mali používať predovšetkým prístupy dostupné na zníženie LDL (opatrenia týkajúce sa životného štýlu, statíny, ezetimib, inhibítory PCSK9) (20, 21, e10 - e12). Tieto lieky neznižujú hladinu triglyceridov, ale sú indikované na zníženie kardiovaskulárneho rizika. Nemali by sa používať látky viažuce žlčové kyseliny, pretože môžu zvýšiť existujúcu hypertriglyceridémiu a v kombinácii so statínmi nie sú dôkazy o znížení kardiovaskulárnych príhod (22).

Len čo sa dosiahne cieľová hodnota LDL cholesterolu, musí sa v závislosti od celkového rizika rozhodnúť, či by sa mala uskutočniť špecifická liečba hypertriglyceridémie, aby sa dosiahla sekundárna cieľová hodnota „non-HDL cholesterol“. To v podstate závisí od rozsahu hypertriglyceridémie a absolútneho rizika. V prípade hodnôt triglyceridov nad 400 mg/dl (4,7 mmol/l) je potrebné vždy zvážiť farmakoterapiu, pretože sa dá predpokladať, že prerušovane (napríklad po jedle alebo pri konzumácii alkoholu) oveľa vyššie hodnoty (niekedy> 1 Možno dosiahnuť 11 000 mg/dl (11,4 mmol/l).

Fibráty môžu variabilne redukovať triglyceridy o 20–70% (23, 24). Jednotlivé štúdie z „obdobia pred statínom“ ukázali, že liečba fibrátmi sa prejaví aj znížením kardiovaskulárneho rizika (25, e13). V Helsinskej štúdii srdca na 4 081 mužoch preukázal gemfibrozil relatívne zníženie rizika pre kardiovaskulárne cieľové ukazovatele o 37% (absolútne zníženie rizika: 14,1%) a štúdia VA-HIT na 2 531 mužoch poskytla gemfibrozilu relatívne zníženie rizika o 22% (Absolútne zníženie rizika: 4,4%) (25, e13). Štúdie, v ktorých sa fibráty používali v kombinácii so statínmi, naopak nevykazujú žiadny ďalší prínos (26). Na použitie fibrátov sa pri Cochranovom hodnotení pozerá tiež opatrne (24). Vzhľadom na veľmi vysoký interakčný potenciál s inými liekmi, najmä so statínmi, majú gemfibrozil používať iba vo výnimočných prípadoch farmakologicky skúsení lekári.

U pacientov s hypertriglyceridémiou a veľmi vysokým rizikom (napr. Progresívna choroba aterosklerózy napriek dosiahnutiu cieľových hodnôt LDL) je možné stále uvažovať o fibrátoch, pretože analýzy podskupín uvedených štúdií naznačujú, že pre pacientov v tejto konštelácii môže byť prínosom (24, 27). V tejto súvislosti stojí za zmienku prebiehajúce štúdie, ktoré skúmajú, či majú pacienti s vysokým rizikom a zvýšenými triglyceridmi úžitok z fibrátov pri liečbe statínmi (28).

U pacientov s nadmerne vysokými triglyceridmi (> 1 000 mg/dl, asi 10 mmol/l; prevencia pankreatitídy) je potrebné vykonať individuálne testy, aby sa zistilo, či sú fibráty účinné, a po pokračovaní v opatreniach týkajúcich sa životného štýlu by sa malo po približne 4–6 týždňoch vykonať prehodnotenie . Ak nie je klinicky relevantný účinok (zníženie> 30%), liečba sa má opäť vysadiť. Zníženie rizika pankreatitídy spôsobené fibrátmi nebolo preukázané.

Omega-3 mastné kyseliny vo vysokých dávkach (> 1,5–2 g ikozapentetylu plus 1,2–1,5 g doconexentetylu denne) majú účinok znižujúci triglyceridy (asi 25–30%). Dôkazy zo štúdie týkajúce sa podávania nízkych dávok omega-3 mastných kyselín (1 g denne) na prevenciu kardiovaskulárnych príhod sú neutrálne (29–31). Nie je preto dôvod podstúpiť liečbu nízkymi dávkami omega-3 mastných kyselín.

Naproti tomu nedávno publikovaná štúdia (REDUCE-IT) ukázala, že významne vyššia dávka (4 g denne) špecifickej omega-3 mastnej kyseliny (icosapentetyl = etyl eikosapentaenoát, EPA) vedie k významnému zníženiu príhod (32) . V tejto štúdii na 8 179 pacientoch (vysoké riziko; pri liečbe statínmi) bolo možné dosiahnuť relatívne zníženie rizika o 25%, absolútne zníženie rizika o 4,8% (počet potrebný na liečbu, NNT = 21 počas 4,9 rokov). Nie je známe, ako vzniká pozitívny účinok a či rozdiel medzi ostatnými analýzami omega-3 mastných kyselín spočíva v skutočnosti, že bola zvolená iná skupina pacientov, že bola použitá vyššia dávka, že minerálny olej ako možná škodlivá porovnávacia látka alebo ten bola použitá špecifická omega-3 mastná kyselina. Je tiež zrejmé, že pacienti mali úžitok nezávisle od svojich začiatočných triglyceridov. V tejto súvislosti stojí za zmienku, že v súčasnosti sa realizuje ďalšia štúdia o vyšších dávkach omega-3 mastných kyselín, takže po dokončení tejto štúdie (pravdepodobne v roku 2021) bude možné lepšie definovať, pre ktorých pacientov bude mať takýto zásah skutočný prospech (33).

Podobne ako v prípade fibrátov, aj v prípade omega-3 mastných kyselín platí, že je potrebné vykonať terapeutický pokus u pacientov s nadmerným obsahom hypertriglyceridov, aby sa vyhodnotilo, ktoré prístupy a možné kombinácie môžu dosiahnuť najnižšie hodnoty triglyceridov.

U pacientov s veľmi zriedkavými, vrodenými ťažkými formami hypertriglyceridémie (familiárny syndróm chylomikronémie, napríklad s defektom lipoproteín-lipázy) sú v klinickom vývoji nové terapeutické prístupy (34). Antisense oligonukleotid apo C3 Volanesorsen bol nedávno schválený v Nemecku pre špeciálnych pacientov s extrémne zriedkavým FCS (35). U týchto pacientov, ktorí sú v detstve často postihnutí recidivujúcou pankreatitídou (syndróm chylomikronémie), je cieľom znížiť hladinu triglyceridov na rozsah, vďaka ktorému je pankreatitída nepravdepodobná.

Možný terapeutický prístup je znázornený na obrázku. Je potrebné poznamenať, že neexistuje jednoznačné odporúčanie, v akom poradí by sa mali používať fibráty a/alebo omega-3 mastné kyseliny.